Em uma pequena cidade cercada por florestas, o veterinário John Dolittle tenta retomar a vida após as aventuras do primeiro filme. Ainda capaz de conversar com animais, John vive dias tranquilos até descobrir que a reserva florestal ao redor da cidade corre sério risco: um poderoso empreiteiro planeja destruí-la para construir um cassino. Sem o refúgio natural, espécies locais perderiam suas casas e um urso falante em particular, chamado Ava, vê seu futuro ameaçado.